HIPERFOSFATEMIA

FACTORES REGULADORES DE LA HOMEOSTASIS DEL P

El fosfato es un anión crucial en la estructura y metabolismo celular. Dentro de la célula regula numerosos procesos enzimáticos y es un componente esencial de los ácidos nucleicos y las membranas fosfolipídicas.

El 85% está en el hueso (en forma de hidroxiapatita), y menos del 1% está circulante en una proporción 4:1 de HPO42- y H2PO4- a un pH de 7,4.

Esta mezcla de aniones es lo que se conoce como fosfato sérico (Pi) cuya concentración normal en plasma es de 3 a 4,5 mg/dl (0,75-1,45 mmol/l). No obstante, estos valores se modifican en función de una serie de parámetros:

  • Edad (es más alto en niños que en adultos).
  • Momento del día (concentraciones más bajas cerca de mediodía).
  • Estación del año.
  • Dieta.
  • Hormonas.
  • Otras condiciones físicas, como el pH (la ingesta de carbohidratos o el aporte de soluciones con glucosa en sujetos en ayunas puede disminuir la fosfatemia al inducir la entrada de fosfato a la célula).

El fosfato intracelular está implicado en el metabolismo intermediario y otras funciones celulares esenciales, mientras que el extracelular es fundamental para la mineralización de la matriz ósea.

Los niveles séricos de fósforo se mantienen en un estrecho rango mediante cambios interrelacionados en la absorción intestinal, la redistribución entre compartimentos (intracelular, extracelular y óseo) y la reabsorción tubular renal.

Los alimentos más habituales de la dieta (lácteos, legumbres, cereales, carnes, pescados, bebidas refrescantes, etc.) son ricos en fósforo (más biodisponibles los de origen animal) y el aporte dietético y fracción absorbida suele ser superior al requerimiento diario (580-1.055 mg/ día):

Flujo del fosfato entre los compartimentos corporales

Blain J, 2015

El 60-70% del fosfato de la dieta se absorbe en el intestino delgado (especialmente en el yeyuno) mediante vías dependientes e independientes del sodio que pueden implicar a la vitamina D.

El reservorio óseo de fosfato se moviliza de forma similar al del calcio, aunque es dirigido, además de
por la parathormona (PTH) y la vitamina D, por otras hormonas, como el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23).

El equilibrio del fosfato es un proceso complejo que involucra al hueso, absorción intestinal y excreción renal.

MANEJO RENAL DEL FÓSFORO

Reabsorción del fósforo: En condiciones normales, la mayoría del fosfato filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal, excretándose un 10-20% en la orina.

La mayoría (aproximadamente el 86%) de la reabsorción del fosfato ocurre en el túbulo contorneado proximal.  Aproximadamente un 10% de la reabsorción del Pi se produce en el asa de Henle, y un 2% en el conductor colector a través de vías no identificadas.

Ilustración esquemática de la reabsorción del fósforo
por los diferentes segmentos de la nefrona

TC: Túbulo colector
TCD: Túbulo contorneado distal
TCP: Túbulo contorneado proximal

Blain J, 2015

Proteínas de transporte: La reabsorción en el túbulo proximal se realiza por 3 proteínas de transporte diferentes dependientes del transporte de sodio concomitante.

Aun siendo relevantes la absorción intestinal y la resorción ósea, la reabsorción tubular renal es la determinante de la fosfatemia. La reabsorción renal de fosfato depende de diversos factores, entre los que dominan:

  • la ingestión dietética de fosfato,
  • la propia concentración de fosfatos en sangre y
  • la actividad de las hormonas implicadas en su control: PTH, FGF23, otras fosfatoninas y la vitamina D.

Modelo de reabsorción del fosfato en el túbulo proximal renal

Blain J, 2015

El Pi se reabsorbe a través de tres cotransportadores de fosfato de sodio: Npt2a, Npt2c y PiT-2. En los seres humanos, se cree que Npt2a y Npt2c desempeñan el papel más importante en la reabsorción de fosfato. Los cotransportadores del fosfato de sodio, que se sitúan en la membrana apical de las células del túbulo proximal renal, utilizan energía derivada del movimiento del sodio debido al gradiente para mover el Pi desde el filtrado al interior de la célula. La cantidad de fosfato reabsorbido depende de la abundancia de cotransportadores de fosfato de sodio en la membrana del borde en cepillo apical y hormonas como la hormona paratiroidea y el factor de crecimiento fibroblástico 23 disminuye la reabsorción de Pi al disminuir la abundancia de cotransportadores de fosfato de sodio en el borde en cepillo. El movimiento del fosfato desde el interior de las células de los túbulos proximales renales hasta los capilares peritubulares se produce a través de un transportador desconocido.

Hormonas implicadas en el control del fósforo:

  • PTH: Su principal estímulo es la hipocalcemia en el receptor sensor de calcio paratiroideo, causando eliminación renal de fósforo.
  • Vitamina D: En el riñón aumenta la reabsorción de calcio tubular y estimula la producción de FGF23.
  • FGF23: El FGF23 es una hormona peptídica producida por osteocitos, osteoblastos y células de estirpe mesenquimal, que se estimula por concentraciones elevadas de fósforo y calcitriol. Precisa para conformar su receptor al cofactor Klotho.

Tejidos y hormonas implicados en la regulación del metabolismo del fosfato

García Martín A, 2020 (adaptada de Fukumoto S, 2014)

El metabolismo del fosfato está finamente regulado desde las paratiroides, el riñón o el hueso, pero con un papel clave del riñón en la modulación de sus concentraciones y el FGF23 emerge como la principal hormona fosfatúrica.

El déficit de FGF23 causa hiperfosfatemia, exceso de calcitriol y calcificaciones de los tejidos blandos, mientras que su exceso causa hipofosfatemia, hipofunción del sistema de la vitamina D y alteraciones del crecimiento.

TRASTORNOS DEL FÓSFORO

 

HIPOFOSFATEMIA

Etiología: La hipofosfatemia puede producirse por:

  • Un cambio de fósforo del líquido extracelular a las células.
  • Una disminución de la absorción intestinal de fosfato.
  • Un aumento de la excreción renal de fosfato.

La hipofosfatemia también se observa en trastornos genéticos raros que disminuyen la actividad del cotransportador renal de fostato sódico o incrementa la PTH o los niveles de FGF23.

Sintomatología: La hipofosfatemia generalmente es asintomática pero los niveles de fosfato sérico < 1,5 mg / dL pueden causar anorexia, confusión, rabdomiólisis, parálisis y convulsiones. La depresión respiratoria en particular está asociada con niveles séricos < 1 mg / dL.

Tratamiento: La hipofosfatemia leve se trata con suplementos orales, mientras que la hipofosfatemia grave requiere repleción intravenosa.

HIPERFOSFATEMIA

La hiperfosfatemia se define por una concentración de P sérico superior a 5 mg/dl en adultos y a 6 mg/dl en niños.

Etiología: Las causas en función del mecanismo fisiopatológico se clasifican en base a si se producen por una disminución de la excreción de P, un aumento del aporte o una redistribución entre los espacios intra y extracelular.

Clínica: Un aumento rápido del P produce precipitación de sales de fosfato cálcico en tejidos blandos e hipocalcemia, de modo que los síntomas que aparecen en pacientes con una carga aguda de P son los de hipocalcemia.
La hiperfosfatemia mantenida causa calcificaciones de los vasos de pequeño y mediano calibre, en corazón (arterias y válvulas), tejidos blandos (piel, córnea, periarticulares) o pequeñas arterias donde causan calcifilaxia.
Finalmente, un aumento crónico del P produce hiperparatiroidismo secundario y osteodistrofia renal.

Diagnóstico: El diagnóstico de la causa de hiperfosfatemia es fundamentalmente clínico. Una vez detectada, la primera aproximación diagnóstica es medir la función renal, ya que la ER aguda o crónica es la causa más frecuente. Si la función renal es normal habría que determinar si existe alguna causa que impida su eliminación, o si existe un aporte exógeno o alguna causa que pueda inducir redistribución.

Tratamiento: El tratamiento crónico, habitual en pacientes con ERC avanzada, requiere tanto una restricción del aporte de la dieta como el uso de quelantes de P.

ETIOLOGÍA DE LA HIPERFOSFATEMIA

La causa más frecuente de hiperfosfatemia es la disminución en la excreción renal de fosfato, principalmente por insuficiencia renal aguda o enfermedad renal crónica (ERC) cuando existe un filtrado glomerular inferior a 20 ml/min/1,73 m2.

En ocasiones, puede estar ocasionada por un aumento en su reabsorción tubular, redistribución desde el compartimento intracelular al extracelular o incremento en su aporte.

La hiperfosfatemia espuria o seudohiperfosfatemia se debe a la interferencia con los métodos analíticos: hiperglobulinemia, hiperlipidemia, hemólisis e hiperbilirrubinemia, tratamiento con altas dosis de anfotericina B liposomal o contaminación de la muestra con activador del plasminógeno tisular recombinante o heparina.

Causas de hiperfosfatemia

EXCRECIÓN ALTERADA DE FOSFATO RENAL

  • Insuficiencia renal crónica (filtrado glomerular < 20ml/min/1,73m2)
  • Descenso de FGF23: calcinosis tumoral familiar y no familiar
  • Endocrinopatías: acromegalia, hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo
  • Déficit de magnesio
  • Síndrome de leche y alcalinos
  • Fármacos: heparina, bifosfonatos

INCREMENTO DEL FOSFATO INTRACELULAR

A. Aumento del aporte (intravenoso, oral, rectal)

Sales de fosfato (laxantes orales o rectales)
Fosfenitoína
Anfotericina B liposómica

B. Cambios transcelulares del fosfato: acidosis metabólica o respiratoria

C. Catabolismo o lisis celular rápida

Estados catabólicos
Lesión tisular: hipertermia, lesiones de aplastamiento, hepatitis fulminante
Lisis celular: anemia hemolítica, rabdomiólisis, tratamiento citotóxico, leucemia grave

CONSECUENCIAS DE LA HIPERFOSFATEMIA

Cuando el riñón disfuncional es incapaz de mantener una correcta homeostasis del P y consecuentemente se produce una retención progresiva de P, aumentando también los niveles de FGF-23 de forma precoz, hasta que en estadios más avanzados se incrementan claramente los niveles plasmáticos de P. Además, el hueso, que en circunstancias normales actuaría como reservorio de P, es incapaz de tamponar el exceso de mineral en la ERC, empeorando más la retención de P y, consecuentemente, disparando aún más los niveles de FGF-23. El exceso de P circulante puede albergarse entonces en el árbol vascular y los tejidos blandos desencadenando procesos de calcificación que empeorarán el pronóstico CV.

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO

La retención de P como consecuencia de una disminución del FG produciría una disminución de Ca plasmático que desencadenaría un aumento secundario de la secreción de PTH para restablecer los niveles de Ca y P.

Esta es la conocida trade-off hypothesis (teoría desarrollada por Bricker y Slatopolsky, en las décadas de los 60-70) por la cual el beneficio inicial compensatorio del aumento de PTH,  perpetuado y ampliado en el tiempo a cada descenso del FG, provocaría efectos deletéreos sobre el hueso.

Actualmente, la hipótesis del trade-off se ha rescatado y revitalizado con el descubrimiento de las fosfatoninas y del eje P-FGF-23-Klothocalcitriol, y no solo han dado paso a nuevas hipótesis temporales durante la progresión de la ERC, sino que también enlazan con el aumento de riesgo CV y vital asociado a la ERC.

Cambios bioquímicos en la fisiopatología del hiperparatiroidismo secundario

Representación simplificada de los diferentes cambios bioquímicos plasmáticos en el desarrollo del HPS. Para mantener el Ca y el P en niveles normales, se van produciendo incrementos de FGF-23 y PTH a medida que disminuye el FG. El aumento de FGF-23 es mayor y parece ser más precoz que la disminución de calcitriol y el aumento de PTH. Recientemente se ha descrito la disminución de Klotho en estadios muy precoces de la ERC.

Ca: calcio.
ERC: enfermedad renal crónica.
FG: filtrado glomerular.
FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23.
HPS: hiperparatiroidismo secundario.
P: fósforo.
PTH: hormona paratiroidea.

Lloret MJ, 2013 (Adaptado de Wolf M. Forging forward with 10 burning questions on FGF23 in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2010;21:1427-35.)

RIESGO CARDIOVASCULAR

La calcificación parece contribuir de forma importante al riesgo CV. Es altamente prevalente en la ERC, siendo en estadios iniciales el doble que en la población general y hasta 9 veces más prevalente en estadios avanzados.

Clásicamente, se ha considerado que existen dos tipos de calcificaciones en función del lugar de depósito mineral, ambas presentes en la ERC:

  • Calcificación intimal: se relaciona con procesos de aterosclerosis (placa de ateroma) y está localizada principalmente en arterias coronarias, aumentando el riesgo de isquemia, erosión y ruptura de la placa.
  • Calcificación medial: relacionada con procesos de arterioesclerosis, se localiza principalmente en arterias de mayor compliancia (arterias elásticas) y es causante de la rigidez arterial y el aumento de presión de pulso comúnmente observado en los pacientes con ERC.

Proceso de calcificación vascular: El P facilita la calcificación de los vasos también favoreciendo la formación de núcleos de cristales de bioapatita. El paso de P al interior de la célula se realiza a través de cotransportadores Na-P (NTP).

El NTP-III (Pit-1 y Pit-2) se expresa en las células del musculo liso (Pit-1 > Pit-2). El P atraviesa la membrana, a través de Pit-1, y una vez dentro induce formación de vesículas mineralizantes y la transformación fenotípica osteocondrogénica.

EVOLUCIÓN DE LA ER

El P podría promover la progresión de la ERC a través de mecanismos todavía no bien conocidos. Algunos autores postulan la hipótesis de la precipitación-calcificación, basada en el depósito de cristales de fosfato cálcico en la célula tubular e intersticial, provocando daño celular y proliferación de fibroblastos. También se sabe que la sobrecarga de P daña el podocito en animales de experimentación, pudiendo explicar la relación descrita entre el P y la gravedad de la proteinuria.

Existe una importante correlación entre el fósforo sérico y el filtrado glomerular tal y como muestra el estudio de Caravaca et al. realizado en pacientes con ERC avanzada.

Asociación entre los niveles de fósforo sérico y el filtrado glomerular, ambos parámetros promediados en el tiempo de seguimiento:

Adaptado de Caravaca F. 2011

La relación entre:

  • El valor promedio de fósforo (P) sérico y,
  • La variación de la tasa de filtrado glomerular (TFG)

Indican que la HIPERFOSFATEMIA es MÁS FRECUENTE con una TFG por debajo de 15 ml/min/1,73m2

*Estudio prospectivo de observación que incluyó a 184 pacientes con ERC avanzada.

REFERENCIAS

  • Albalate Ramon M, De Sequera Ortíz P, Rodríguez Portillo M. Trastornos del calcio, el fósforo y el magnesio. En: Lorenzo V, López Gómez JM (Eds) Nefrología al Día. http://www.nefrologiaaldia.org/es-articulo-trastornos-del-calcio-fosforo-magnesio-206.
  • García Martín A, Varsavsky M, Cortés Berdonces M, Ávila Rubio V, Alhambra Expósito MR, Novo Rodríguez C et al. Trastornos del fosfato y actitud clínica ante situaciones de hipofosfatemia e hiperfosfatemia. Endocrinol Diabetes Nutr. 2020;67(3):205-215.
  • Blaine J, Chonchol M, Levi M. Renal control of calcium, phosphate, and magnesium homeostasis [published correction appears in Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(10):1886-7]. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(7):1257-1272.
  • Lloret MJ, Bover J, DaSilva I, Furlano M, Ruiz-García C, Ayasreh N et al. Papel del fósforo en la enfermedad renal crónica. Nefrologia Sup Ext 2013;4(2):2-10.
  • Caravaca F, Villa J, García de Vinuesa E, Martínez del Viejo C, Martínez Gallardo R, Macías R et al. Asociación entre fósforo sérico y progresión de la enfermedad renal crónica avanzada. Nefrologia. 2011;31(6):707-15.
  • Lloret MJ, Bover J, DaSilva I, Furlano M, Ruiz-García C, Ayasreh N et al. Papel del fósforo en la enfermedad renal crónica. Nefrologia Sup Ext 2013;4(2):2-10.
  • Torregrosa JV, Bover J, Cannata Andía J, Lorenzo V, de Francisco ALM, Martínez I, et al. recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica (S.E.N.-MM). Nefrologia.
    2011;31(Suppl.1):3-32.
  • Rodríguez-Osorio L, Pazmiño Zambrano D, Gracia-Iguacel C, Rojas-Rivera J, Ortiz A, Egido J et al. Uso del sevelamer en la enfermedad renal crónica. Más allá del control del fósforo. Nefrología 2015; 35(2):207-217.
  • Surveillance report 2017 – Chronic kidney disease (stage 4 or 5): management of hyperphosphataemia (2013) NICE guideline CG157, Chronic kidney disease in adults: assessment and management (2014) NICE guideline CG182 and Chronic kidney disease: managing anaemia (2015) NICE guideline NG8. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/cg157/evidence.
  • Ficha técnica Royen®.
  • Ficha técnica Fosquel®.
  • García Ospina CA, Holguín MC, Cáceres Escobar D, Restrepo Valencia CA. Importancia de la hiperfosfatemia en la enfermedad renal crónica, cómo evitarla y tratarla por medidas nutricionales. Rev. Colomb. Nefrol. 2017;4(1):38-56.
  • Sullivan C, Sayre SS, Leon JB, Rhoderick M, Love T, Porter D, et al. Eff ect of food additives on hyperphosphatemia among patients with endstage renal disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2009;301(6):629-635.
  • D’Alessandro C, Piccoli GB, Cupisti A. The “phosphorus pyramid”: a visual tool for dietary phosphate management in dialysis and CKD patients. BMC Nephrology 2015, 16:9.
  • Osuna Padilla IA; Leal Escobar G; Garza García CA. Manejo nutricional de la hiperfosfatemia en la enfermedad renal crónica. Nutr. clín. diet. hosp. 2017; 37(4):140-148.